Potential Mechanisms for Cancer Resistance in Elephants and Comparative Cellular Response to DNA Damage in Humans.
Abstract
Importance:
Evolutionary medicine may provide insights into human physiology and pathophysiology, including tumor biology.Objective:
To identify mechanisms for cancer resistance in elephants and compare cellular response to DNA damage among elephants, healthy human controls, and cancer-prone patients with Li-Fraumeni syndrome (LFS).Design, Setting, and Participants:
A comprehensive survey of necropsy data was performed across 36 mammalian species to validate cancer resistance in large and long-lived organisms, including elephants (n = 644). The African and Asian elephant genomes were analyzed for potential mechanisms of cancer resistance. Peripheral blood lymphocytes from elephants, healthy human controls, and patients with LFS were tested in vitro in the laboratory for DNA damage response. The study included African and Asian elephants (n = 8), patients with LFS (n = 10), and age-matched human controls (n = 11). Human samples were collected at the University of Utah between June 2014 and July 2015.Exposures:
Ionizing radiation and doxorubicin.Main Outcomes and Measures:
Cancer mortality across species was calculated and compared by body size and life span. The elephant genome was investigated for alterations in cancer-related genes. DNA repair and apoptosis were compared in elephant vs human peripheral blood lymphocytes.Results:
Across mammals, cancer mortality did not increase with body size and/or maximum life span (eg, for rock hyrax, 1% [95% CI, 0%-5%]; African wild dog, 8% [95% CI, 0%-16%]; lion, 2% [95% CI, 0%-7%]). Despite their large body size and long life span, elephants remain cancer resistant, with an estimated cancer mortality of 4.81% (95% CI, 3.14%-6.49%), compared with humans, who have 11% to 25% cancer mortality. While humans have 1 copy (2 alleles) of TP53, African elephants have at least 20 copies (40 alleles), including 19 retrogenes (38 alleles) with evidence of transcriptional activity measured by reverse transcription polymerase chain reaction. In response to DNA damage, elephant lymphocytes underwent p53-mediated apoptosis at higher rates than human lymphocytes proportional to TP53 status (ionizing radiation exposure: patients with LFS, 2.71% [95% CI, 1.93%-3.48%] vs human controls, 7.17% [95% CI, 5.91%-8.44%] vs elephants, 14.64% [95% CI, 10.91%-18.37%]; P < .001; doxorubicin exposure: human controls, 8.10% [95% CI, 6.55%-9.66%] vs elephants, 24.77% [95% CI, 23.0%-26.53%]; P < .001).Conclusions and Relevance:
Compared with other mammalian species, elephants appeared to have a lower-than-expected rate of cancer, potentially related to multiple copies of TP53. Compared with human cells, elephant cells demonstrated increased apoptotic response following DNA damage. These findings, if replicated, could represent an evolutionary-based approach for understanding mechanisms related to cancer suppression.-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Эволюционная медицина может обеспечить способность проникновения в суть человеческой физиологии и патофизиологии, в том числе биологии опухоли.Задача:Для выявления механизмов резистентности рака у слонов и сравнить клеточный ответ на повреждения ДНК среди слонов, здоровых управления и рака подверженных пациентов с литий-Фраумени синдрома (ОРС).Дизайн, установки и участники:Комплексный обзор вскрытии данных проводили по 36 видов млекопитающих, чтобы проверить сопротивление рака в крупных и долгоживущих организмов, в том числе слонов (п = 644). Африканские и азиатские слоны геномы были проанализированы потенциальные механизмы сопротивления рака. Лимфоциты периферической крови от слонов, здоровые человеческие органы управления, и пациенты с ОРС были испытаны в пробирке в лаборатории для ответа на повреждения ДНК. В исследование были включены африканские и азиатские слоны (п = 8), у пациентов с ОРС (N = 10), и соответствующего возраста человека управления (п = 11). Образцы были собраны человека в Университете штата Юта в период с июня 2014 по июль 2015 года.Воздействие:Ионизирующее излучение и доксорубицин.Основные результаты и меры:Смертность от рака разных видов была рассчитана и по сравнению с размером тела и продолжительности жизни. Слон геном исследованы изменения в связанных с раком генов. Репарации ДНК и апоптоза сравнивались в слона против лимфоцитов периферической крови человека.Результаты:Через млекопитающих, смертность от рака не увеличивается с размером тела и / или продолжительности жизни максимальная (например, для рок-Hyrax, 1% [95% ДИ, 0% -5%]; Африканский дикий пес, 8% [95% ДИ, 0 % -16%]; лев, 2% [95% ДИ, 0% -7%]). Несмотря на их большой размер тела и длительный срок службы, слоны остаются рак устойчив, по оценкам, смертность от рака в 4,81% (95% ДИ, 3.14% -6,49%), по сравнению с людьми, которые имеют смертность от рака на 11% до 25%. В то время как люди имеют 1 экземпляр (2) аллели из TP53, африканские слоны, по крайней мере 20 копий (40 аллелей), в том числе 19 retrogenes (38 аллелей) с признаками транскрипции активности, измеренной с помощью обратной транскрипции полимеразной цепной реакции. В ответ на повреждение ДНК, слон лимфоциты подверглись р53-опосредованному апоптозу при более высоких скоростях, чем лимфоцитов человека пропорциональна статуса TP53 (ионизирующего облучение: пациенты с ОРС, 2,71% [95% ДИ, 1,93% -3,48%] против контроля человека, 7,17 % [95% ДИ, 5,91% -8,44%] против слонов, 14.64% [95% ДИ 10,91% -18,37%]; р <0 -="" 6="" 8="" span="">9.66%] против слонов, 24.77% [95% ДИ, 23.0% -26,53%]; р <0 br="">Выводы и актуальности:По сравнению с другими видами млекопитающих, слоны, казалось, имеют более низкий, чем ожидалось, уровень заболеваемости раком, потенциально связанные с несколькими копиями TP53. По сравнению с клетками человека, слон клетки продемонстрировали повышенную апоптотический ответ после повреждения ДНК. Эти данные, если воспроизведены, может представлять эволюционную подход, основанный на понимании механизмов для связанных с подавлением рака.
